再度分手诺华！这次是PD-1，百济神州面临自主出海考验
继TIGIT单抗后，百济神州再度分手诺华，双方终止PD-1单抗合作；同日，百济神州更新了替雷利珠单抗的欧美注册进展，其中欧盟出海破冰获批首个适应症；自主出海对企业的资金链、研发、销售等要求很高。
9月19日晚间，百济神州（688235.SH；06160.HK；BGNE.US）发布公告称， 全资子公司百济神州瑞士和诺华于18日签署了《共同终止和释放协议》，双方共同终止PD-1抗体tislelizumab（替雷利珠单抗，商品名：百泽安）的授权合作，百济神州由此重获替雷利珠单抗海外权益。
至此，诺华与百济神州的两项重磅海外授权合作均已告吹。此前在7月11日，百济神州亦宣布与诺华就TIGIT抗体欧司珀利单抗（ociperlimab）签署合作终止协议。
受此消息影响，20日早盘开盘，百济神州股价低开低走。截至午间收盘，百济神州港股、A股分别跌近5%和4%。
▌市场生变，诺华二度退货
事实上，对于诺华来说，不管是替雷利珠单抗还是欧司珀利单抗，终止与百济神州的这两项合作公司都为之付出了不小的代价。2021年诺华从百济神州手里获得这两款单抗的海外权益，并支付了总共将近10亿美元的首付款。
而合作终止也意味着，这两笔巨额首付款全部打了水漂。“此次终止不会影响百济神州瑞士前期已从诺华收到的6.5亿美元的现金首付款。”在19日晚间的公告中，百济神州再次重申，并表示亦不会对公司的财务状况和经营状况产生重大不利影响。
值得注意的是，自去年以来，已经有多个国产创新药license-out交易遭海外买家退货，而PD-1/PD-L1抗体更是其中的重灾区，背后原因则不尽相同。
2022年年初，FDA拒绝批准信达-礼来合作的PD-1抑制剂信迪利单抗，当时FDA给出的理由是，仅提交在中国开展的临床试验不足以支持在美获批。随后在当年年底，两家公司宣布解除PD-1合作。
此次，虽然替雷利珠单抗在美国的上市申请因疫情原因推进缓慢，但诺华选择及时止损更多还是出于市场原因。“自2021年1月签署协议以来，PD-1抑制剂的市场格局已发生重大变化。因此，我们在重新评估这一产品的市场战略后，决定终止这一协议。”19日，行业媒体Endpoints News援引诺华公司发言人的评论称。
海外PD-1抑制剂市场如何生变？诺华对此并未做进一步解释。但可以看到的是，因为获批产品较多，目前PD-1/PD-L1在海外的竞争已经相当激烈，并且市场格局基本已定。全球近90%市场份额被默沙东，BMS，阿斯利康和罗氏四家企业垄断，而这头部4家以外的玩家销售额都非常惨淡。如此，诺华知难而退又在情理之中。
另一方面，在市场看来，百济神州再度分手诺华也早有预期，百济神州TIGIT单抗被诺华退货后，市场就一直在传双方的PD-1合作也有可能生变，背后逻辑是百济神州的PD-1在欧美市场最大的机会在于和TIGIT单抗联用。单纯PD-1，很难挑战K药和O药。
“行业下行，以前的模型都要调整了，当时算能赚钱现在不一定，即便FDA马上批也抢不到多少美国市场，倒不如省一大笔里程碑付款，我猜FDA批准会是一个付款节点。所以诺华现在退回也可以减少损失。”还有投资人这样向《科创板日报》记者分析。
▌自主出海，百济负重前行
尽管前路蒙尘，但国产PD-1出海并非毫无机会。毕竟欧美市场容量高达数百亿美元，即便只是分得一小杯羹，也能给百济带来相当可观的商业化收益。加上有百悦泽（泽布替尼）的优秀表现在先，因此有人依然看好替雷利珠单抗的“出海”未来，表示将“静待商业化花开”。
百济显然也有这样的打算，因此在宣布与诺华终止合作的同时，公司火速更新了替雷利珠单抗的欧美注册进展。
在欧盟，公司宣布替雷利珠单抗获批第一个适应症，作为单药用于治疗既往接受过含铂化疗的不可切除、局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）的成人患者。
在美国，继二线治疗食管鳞状细胞癌（ESCC）适应症后，FDA也受理了替雷利珠单抗的一项新的上市许可申请，用于一线治疗不可切除的局部晚期、复发或转移性的ESCC患者。根据《处方药使用者付费法案》（PDUFA），美国FDA 预计将在2024 年下半年对该项申请做出决议。
截至目前，替雷利珠单抗已在国内批准11项适应症，其中9项适应症纳入国家医保目录。自2019年12月获批上市以来，其国内销售保持稳定增长。2023年上半年，替雷利珠单抗在中国的销售额总计18.36亿元，相较于2022年同期12.51亿元的销售额，同比增长超四成。
上半年，泽布替尼全球销售额则达到了36.12亿元，同比增长139%。泽布替尼是百济神州首个出海创新药，在全球已获批多项适应症，覆盖CLL、华氏巨球蛋白血症（WM）、套细胞淋巴瘤（MCL）、边缘区淋巴瘤（MZL），是获批适应症数量最多的BTK抑制剂。
“从百济来看，首付款拿到，但后续里程碑没有了。欧洲批了，美国等FDA的消息，能做的都做了。药企出海本来就是艰难的路。”有投资人表示。
百济则认为，重新从诺华手里收回替雷利珠单抗的权益，意味着其研发、生产和商业化的决策权再次“回归”自身，有利于降低决策成本，大大提高替雷利珠单抗的“出海”效率，加速药物“出海”进程。
但从借船出海到自主出海，未来更多考验的还是百济自身的资金、研发和销售实力。替雷利珠单抗负重出海能否“柳暗花明又一村”，《科创板日报》记者也将予以持续关注。
来源：科创板日报